含有酰腙基团的1,3,4-噻二唑衍生物的合成及其生物活性的测定

Synthesis and Bioactive Properties Study on 1,3,4-thiadiazole Containing Hydrazones

作者: 专业:有机化学 导师:廖新成 年度:2010 学位:硕士  院校: 郑州大学

Keywords

hydrazones, 1,3,4-thiadiazole, weak non-covalent interaction

        酰腙作为一种特殊的schiff碱,具有较强的配位能力和广谱抗癌活性,已经被广泛应用于临床;氨基噻二唑类衍生物具有抗菌,抗惊厥,消炎,抗癌等生物活性。因此我们设计并合成了一系列含酰腙基团的1,3,4-噻二唑衍生物,希望通过两者的协同作用改善药效,得到具有更高生物活性的化合物。其合成过程如Scheme 1所示:Scheme 1含酰腙基团的1,3,4-噻二唑的合成路线所合成13个化合物均为未见报道的新化合物,其结构经IR、MS、1H NMR、13C NMR分析确证,并探讨了该类化合物的ESI-MS/MS质谱裂解规律。研究了部分化合物与溶菌酶、细胞色素C及胰岛素的弱相互作用,结果表明该类化合物与以上蛋白均能发生弱相互作用,其中以化合物A4与这些蛋白的作用最明显。而以上三种蛋白中,以溶菌酶的作用最显著。
    As a special kind of schiff base, hydrazone has excellent activity, coordination ability, and broad-spectrum antitumor activity. Consequently, it has already been widely utilized therapeutically. At the same time, amino-thiazole has anti-bacterial, anti-convulsion, anti-inflammatory, anti-cancer and other biological activity. Therefore, a series of hydrazone-containing 1,3,4-thiadiazole derivatives has been designed and synthesized. The method for preparation of these compounds is shown in Scheme 1. We hope that the compounds with better biological activities and fewer side effects could obtain.Scheme 1. Synthetic route of 1,3,4-thiadiazole containing hydrazonesAll these thirteen compounds have not been reported in literature and their structures were confirmed by 1H NMR、13C NMR、IR and MS. Moreover, the fragmentation pathways of these compounds have been studied by electrospary ionization multi-stage mass spectrometry.The interactions between hydrazone-containing 1,3,4-thiadiazole derivatives and lysozyme, cytochrome C and insulin were studied, and it is found that hydrazone-containing 1,3,4-thiadiazole derivatives could form non-covalent complexes with these proteins. The results shows that the compounds A4 could form mainly complexes with these proteins. Among these proteins, lysozyme has the distinguished effect on hydrazone-containing 1,3,4-thiadiazole derivatives.
        

含有酰腙基团的1,3,4-噻二唑衍生物的合成及其生物活性的测定

摘要4-5
Abstract5-6
目录7-11
第一章 绪论11-27
    1.1 1,3,4-噻二唑类化合物的合成及生物活性11-18
        1.1.1 2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑的合成及生物活性11-12
        1.1.2 均三唑并噻二唑类化合物的合成及生物活性12-13
        1.1.3 含芳酰基脲基团的1,3,4-噻二唑类化合物的合成及生物活性13-15
        1.1.4 含苯并吲哚的1,3,4-噻二唑衍生物的合成及生物活性15-18
    1.2 酰腙类化合物的合成及生物活性18-26
        1.2.1 硫醚双腙类化合物合成及抗肿瘤活性的测定18-19
        1.2.2 含杯芳烃的酰腙衍生物合成19-20
        1.2.3 含薁类酰腙化合物的合成及抗菌活性分析20-22
        1.2.4 吲哚类酰腙化合物的合成及生物活性测定22-23
        1.2.5 马来海松酸系列衍生物的合成23-25
        1.2.6 含酰腙基团化合物的配位活性测定25-26
    1.3 本论文的提出及研究目的和意义26-27
第二章 含酰腙基团的1,3,4-噻二唑的合成及其表征27-36
    2.1 主要试剂和仪器27-28
    2.2 目标化化合物的合成28-29
        2.2.1 2-巯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑(1)的合成28
        2.2.2 5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫基乙酸乙酯(2)的合成28
        2.2.3 5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-巯基乙酰肼(3)的合成28-29
        2.2.4 目标化合物(A1)和(A6)的合成29
    2.3 目标的化合物的结构表征29-35
    2.4 结果与讨论35-36
        2.4.1 合成35
        2.4.2 IR图谱分析35
        2.4.3 ~1H NMR图谱分析35-36
第三章 含酰腙基团的1,3,4-噻二唑与蛋白弱相互作用的ESI质谱研究36-60
    3.1 引言36-37
    3.2 实验部分37-59
        3.2.1 仪器与试剂37
        3.2.2 含酰腙基团的1,3,4-噻二唑与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究37-45
            3.2.2.1 溶菌酶的ESI质谱图37-38
            3.2.2.2 化合物A1与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究38-39
            3.2.2.3 化合物A2与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究39
            3.2.2.4 化合物A3与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究39-40
            3.2.2.5 化合物A4与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究40-41
            3.2.2.6 化合物A5与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究41-42
            3.2.2.7 化合物A6与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究42-43
            3.2.2.8 化合物A7与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究43
            3.2.2.9 化合物A8与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究43-44
            3.2.2.10 化合物A9与溶菌酶弱相互作用的ESI质谱研究44
            3.2.2.11 小结44-45
        3.2.3 含酰腙基团的1,3,4-噻二唑与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究45-52
            3.2.3.1 细胞色素C的ESI质谱图45-46
            3.2.3.2 化合物A1与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究46
            3.2.3.3 化合物A2与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究46-47
            3.2.3.4 化合物A3与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究47-48
            3.2.3.5 化合物A4与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究48-49
            3.2.3.6 化合物A5与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究49
            3.2.3.7 化合物A6与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究49-50
            3.2.3.8 化合物A7与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究50-51
            3.2.3.9 化合物A8与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究51
            3.2.3.10 化合物A9与细胞色素C弱相互作用的ESI质谱研究51-52
            3.2.3.11 小结52
        3.2.4 含酰腙基团的1,3,4-噻二唑与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究52-59
            3.2.4.1 胰岛素的ESI质谱图52-53
            3.2.4.2 化合物A1与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究53-54
            3.2.4.3 化合物A2与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究54
            3.2.4.4 化合物A3与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究54-55
            3.2.4.5 化合物A4与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究55-56
            3.2.4.6 化合物A5与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究56
            3.2.4.7 化合物A6与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究56-57
            3.2.4.8 化合物A7与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究57-58
            3.2.4.9 化合物A8与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究58
            3.2.4.10 化合物A9与胰岛素弱相互作用的ESI质谱研究58-59
            3.2.4.11 小结59
    3.3 本章小结59-60
第四章 结论60-61
参考文献61-66
附图66-74
硕士期间发表的论文74-75
致谢75
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